“ZEHİR = TOKSİN “ZEHİR” canlılığın başlamasıyla eşzamanlı ortaya çıkmıştır, çünkü ister tek hücreli, ister çok hücreli olsun, canlı organizma canlılığını sürdürebilmek için dış fiziksel ortamdan madde alışverişi yapmak zorundadır. Bu istemli eylem dışında kimyasal madde ya da fiziksel koşullara istem dışı maruziyet de söz konusudur. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİSİTE Çok geniş bir bakışla bu alışveriş ya da maruziyetin canlının aleyhine sonuçlanması durumu “TOKSİSİTE” olarak tanımlanabilir. Yaşam son derece dinamik ve faydacıdır. Bu nedenle organizma bir kimyasalla karşı karşıya kaldığında iki ana eğilimi vardır: • Bu kimyasaldan faydalanmak • Ondan kurtulmak/fiziksel olarak uzaklaşmak Toksikolojiyi en temel düzeyde bu zararın tanımlanması, oluş mekanizmasının aydınlatılması, öngörülmesi ve önlenmesi ile ilgili çalışma alanı olarak tanımlayabiliriz. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

“ZEHİR” 16. Yüzyıla Kadar Günümüzde ZEHİR BESİN ZEHİR KİMYASAL KİMYASAL MADDE MADDE ETKİSİZ İLAÇ & YARARSIZ Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

“DOZ” İnsanlığın düşünce tarihinde önemli bir aşama “Was ist das “Was ist das nitnit gifftgifft ist; alle ding sind gift/und nichts ohnist; alle ding sind gift/und nichts ohn ““Was ist das Was ist das nitnit gifftgifft ist; alle ding sind gift/und nichts ist; alle ding sind gift/und nichts ohnohn gifftgifft / Allein die dosis/ Allein die dosis macht das ein ding kein gift ist.”macht das ein ding kein gift ist.” gifftgifft / Allein die / Allein die dosisdosis macht das ein ding kein gift ist.macht das ein ding kein gift ist.”” “Her şey zehir olabilir, zehir olanla olmayanı ayıran dozudur” Philip Theophrastus Bombast Modern toksikolojinin kurucusu olarak kabul edilir. von Hohenheim Toksisitenin göreceli olduğunu ilk fark eden kişidir. PARACELSUS (1493-1541) Doz-yanıt kavramından, yapı-aktivite ilişkisinden, mesleki toksikolojiden ve çevresel faktörlerden bahsetmiştir. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TARİHTEN ÖRNEKLER Shen Nung, Çin imparatoru (İ.Ö. 2696) Ebers papirüsleri Gula, Sümer tanrıçası (İ.Ö. 1400) (İ.Ö. 1500) Socrates Mithridates VI Cleopatra (İ.Ö. 470-399) (İ.Ö. 131-63) (İ.Ö. 69-30) Viktor Yushchenko (2004) Guilia Tophana (1635-1719) Kocalarını öldürmek isteyen kadınlara arsenik sağlamıştır Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİKOLOJİDE DİYALEKTİK ve GÖRECELİLİK Oksijen •Aerobik yaşam için vazgeçilmez •Saf halde öldürücü Sucul canlı şekilleri karaya çıkmaya yeltendiğinde oksijen toksisitesinden dolayı yüzlerce yıl başaramadılar. Oksijenle başedebilen bireyler evrimi devam ettirerek diğer türlere kaynak oldular. CO, CN- ?!!! Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİKOLOJİve TOKSİKOLOG Toksikoloji uzun yıllar “Zehir bilimi” olarak tanımlanmıştır. Toksikoloji, kimyasal maddelerin canlı organizma üzerindeki olumsuz (negatif, advers) etkilerini inceleyen bilim dalıdır. ya da Kimyasalların zararsızlık sınırlarını belirleyen bilim dalıdır. Toksikolog bu olumsuz etkilerin doğasını araştırmak (etkinin Toksikolog hücresel, biyokimyasal ve moleküler mekanizmaları dahil olmak üzere) ve olabilirliklerini değerlendirmek üzere eğitim alan kişidir. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

PROFESYONEL AKTİVİTE Toksikoloji ile uğraşanların profesyonel aktiviteleri üç temel gruba ayrılır: Tanımlayıcı toksikoloji Mekanistik toksikoloji Düzenleyici toksikoloji Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

KİMYASALLARLA BİRLİKTE YAŞAMAK Kimyasallardan vazgeçmek: •Sağlığımızı korumak ve düzeltmek için kullandığımız ilaçlardan, •Besinlerin işlenmesi ve korunması için kullanılan besin katkılarından, •Tarımda verimi artırmak için kullanılan pestisitlerden, •Arabaların çalışması, fabrikaların işlemesi ve ısınmada gerekli olan yakıtlardan vazgeçmek demektir. Bunlardan vazgeçemeyeceğimiz için bu maddelerle birlikte yaşamayı öğrenmek: •Etkilerini anlamak ve bilmek, •Çevremize girişlerini sınırlayıp toksik düzeyde teması önlemek demektir. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

AMAÇ Dozu sınırlamak koşuluyla güvenli kullanılamayacak hiçbir madde yoktur. Toksikolojinin birbirini tamamlayan iki farklı aktivitesi vardır: • Kimyasal maddelerin toksisite verilerini elde etmek • Bu verileri kimyasal maddelerin gerek insana, gerek çevreye zararlı etkilerini öngörmek için kullanmak Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİKOLOJİALT DALLARI • Tanımlayıcı toksikoloji Toksisite testleri • Klinik toksikoloji Zehirlenme tanı ve tedavisi • Çevre toksikolojisi Çevresel kirleticilerin insanda etkisi • Endüstri toksikolojisi İşyerine özel kimyasalların işçi sağlığına etkisi • Adli Toksikoloji Adli zehirlenmelerde etkenin belirlenmesi • Analitik toksikoloji Vücut sıvı ve dokularında analiz yöntemleri • Ekotoksikoloji Çevresel kirleticilerin insan dışı canlılarda etkisi Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

MARUZİYET Gastrointestinal kanal Katı yiyecek, ilaç, kontaminant Sıvı Solunum Solunum Gaz doğal ya da insan kaynaklı Ağız Katı asılı partiküller vb. Sıvı asılı sıvı damlacıkları Deri Deri Gaz Katı doğrudan / dolaylı temas Sıvı Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİSİTE ÖLÇÜMÜ TEHLİKE TANIMLAMASI Akut Toksisite ölçüsü; Medyan Letal Doz (LD ) Akut Toksisite 50 100 m ü l Ö 50 % LD50 = 218 mg/kg 400 Doz Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

ZARARSIZLIK SINIRLARINI BELİRLEMEK ED : Deneklerin %50’sinde 100 50 yararlı etki oluşturan doz LD : Deneklerin %50’sinde 50 t ı ED LD ölüme yol açan doz n 50 50 a 50 Y % 50 LD 50 Ti = Ti: Terapötik indeks ED 50 Doz Margin of Safety (MOS): LD01/ED99 Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

ZARARSIZLIK SINIRLARINI BELİRLEMEK Kronik Toksisite ölçüsü; NOAEL Kronik Toksisite 100 NOAEL (No Observed Advers Effect Level): Herhangi bir etki gözlenmeyen en yüksek düzey t ı n a Y 50 LOAEL (Lowest Observed % LOAEL Advers Effect Level): Etki NOAEL gözlenen en düşük düzey 0 5 10 15 20 Doz (mg) Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TEHLİKE TANIMLAMASI ADI (acceptable daily intake): Besin katkısı, pestisit ya da veteriner ilaç kalıntısının yaşam süresi boyunca tüketildiğinde önemli bir sağlık riskine neden olmayan (kabul edilebilir) miktarı (mg/kg vücut ağırlığı). NOAEL Örneğin yapay tatlandırıcı aspartamın NOAEL değeri ADI = 4000 mg/kg’dır (sıçan, oral). ADI değeri Güvenlik ise 40 mg/kg’dır (insan, oral). Faktörü (100) RfD (acute reference dose): Besin katkısı, pestisit ya da veteriner ilaç kalıntısının günlük tüketildiğinde önemli bir sağlık riskine neden olmayan (kabul edilebilir) miktarı (mg/kg vücut ağırlığı). Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİSİTE TESTLERİ İLKE: İnsanların toksisitesi araştırılan kimyasala nasıl maruz kalabilecekleri analiz edilir (oral yol, solunum yolu, akut, kronik vb.), daha sonra hayvan deneylerinde bu koşullar mümkün olduğunca taklit edilerek teorik olarak insanlarda ortaya çıkabilecek toksik etkilere en yakın sonuç sağlanmaya çalışılır. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

ALTERNATİF TESTLER Kabul edilebilir güvenilirlikte alternatif yaklaşımlar gerekli • Toplum baskısı • Etik konular • REACH • Ekonomik çıkarlar?! 1) in silico uygulamalar 2) eksize organ, doku, ya da hücre hatları Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİK ETKİNİN NİTELİĞİ • Lokal • Sistemik • Akut • Kronik • Geçici (geri dönüşlü) • Kalıcı (geri dönüşsüz) • Seçici Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOPLUMDA DOZ-YANIT Çok Rezistan Duyarlı bireyler Bireylerin bireyler ı s ı çoğunluğu y a s i ş i Minimum Maksimum K Ortalama Etki Etki Etki Az Few Mild Aynı doza yanıt Extreme [Society of Toxicology (SOT) -2006’dan Türkçeleştirilerek alınmıştır] Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

NEDEN FARKLI YANIT?! • Bireysel farklar • Çevre Bireysel Farklılıklar Fenotipik özellikler Genotipik özellikler Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

ÇEVRENİN ETKİSİ Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

BİYOTRANSFORMASYON KİMYASAL METABOLİT(LER) lipofilik hidrofilik TOKSİSİTE Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

BİYOTRANSFORMASYON Homojenize karaciğer dolusu Lizozom E.R. 800 xg Üst faz 1 Çekirdek Çekirdek zarındaki porlar Düz endoplazmik 9000 xg retikulum (SER) Çekirdek, parçalanmamışış hücre Mitokondri ışış Üst faz 2 Pürtüklü endoplazmik retikulum (RER) E.R. 100.000 xg Hücre zarı, mitokondri Glikojen granülleri SİTOZOL Glikojen granülleri Hücre zarında Lizozom Vakuol invajinasyon MİKROZOM Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİKOKİNETİK HEDEF DOKU KAVRAMI Doku elde etmek çok güç/imkansız İnvazif olmayan örnekleme (kan, idrar, tükrük vb.) [kons.] KAN [KONS.] BEYİN ya da diğer organlar Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

KLİNİK TOKSİKOLOJİ Toksikolojik Hastaya analiz müdahale (laboratuar) (acil servis/yoğun bakım) Danışmanlık Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

KLİNİK TOKSİKOLOJİ Eczacılık Fakültesi Farmasötik Toksikoloji 4. sınıf Laboratuar Dersi : Zehirlenme etkeni ilaç ve diğer kimyasalların biyolojik örneklerden izolasyonu ve saflaştırılmaları sonrası basit tüp deneylerinden başlayarak kromatografik, spektroskopik teknikler ve daha ileri düzeyde gaz kromatografisi (GC) ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) teknikleri aracılığıyla nitel ve nicel analiz uygulamaları Metalik zehir içeren biyolojik örnek Bakır tabaka ISI Elektrolizle metal 4 4 M ve idrarda ilaç ve metabolit analizleri Mikrodifüzyon ile uçucu madde analizleri Dokularda pestisit analizi Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

TOKSİKOLOJİK RİSK DEĞERLENDİRMESİ Risk değerlendirmesi, mevcut toksisite verilerinden hareketle bir maddenin öngörülen şekil ve miktarda kullanımıyla insan ve çevrede ortaya çıkabilecek olası zararın belirlenmesidir. Çevrede bulunan bir kimyasalın yarattığı sağlık riskinin ortaya konması, bu konudaki yasal düzenlemelere temel oluşturur. • Tehlikenin belirlenmesi • Maruziyetin belirlenmesi • Doz-yanıt ilişkisinin ortaya konması • Risk karakterizasyonu Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

KAYNAKLAR KAYNAKLAR 1. Karakaya A.E. Toksikolojinin Temel Kavramları. Farmakoloji Ders Kitabı, A. Bökesoy, İ. Çakıcı, M. Melli (ed). Ankara, Gazi Kitabevi, 2000. 2. Klaassen CD. (ed), Casarett&Doull’s Toxicology-Basic Science of Poisons-New York, McGraw-Hill, 2001. 3. Hodgson E and Levi PE. (eds), Introduction to Biochemical Toxicology, Connecticut, Appleton&Lange, 1994. 4. Timbrell JA. (ed), Principles of Biochemical Toxicology, London, Taylor&Francis, 1991. 5. Niesink RJM, de Vries J, Hollinger MA, Toxicology: Principles and Applications, Boca Raton, CRC Press, 1996. 6. Toxicology Tutors. http://www.nlm.nih.gov. 7. Abou-Donia MB. Metabolism and Toxicokinetics of Xenobiotics. CRC Handbook of Toxicology, M.J. Derelanko and M.A. Hollinger (ed). Boca Raton, CRC Press, 1995. 8. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (4. Baskı), Ankara, Toraman matbaası, 1987. Hilmi Orhan Klinik Toksikoloji Kursu-Dokuz Eylül Üniversitesi 2010

…