ÖZET

Okratoksinler çeşitli Aspergillus ve Penlcillium türleri tarafından sentezlenen toksik metabolitlerdir. Bunlar içerisinde okratoksin – A (OT-A) en fazla toksik olan okratoksindir. Yapılan araştırmalarda OT-A’nın çeşitli gıdalar ve süt ürünlerinde bulunan en önemli mikotoksinlerden bir, olduğu saptanmıştır. OT- A hayvanlarda böbrek yıkımına, karaciğer nekrozlsi ve enteritise neden olmaktadır. Nefrotoksik özelliği nedeniyle insanlarda görülen Balkan Endemik Nefropatlsinin etmeni olduğu düşünülmektedir.

1. GİRİŞ

Mikotoksinler, küflerin salgıladığı ikincil  metabolitler olup, insan ve hayvanlarda patolojik veya istenmeyen fizyolojik değişikliklere neden olurlar. Mikotoksikozis ise, mikotoksinlerle kontamine olmuş gıda ve yemlerin tüketilmesiyle ortaya çıkan hastalıklardır. Süt ve süt ürünleri, et, yumurta gibi hayvansal ürünlerin mikotoksinlerle kontaminasyonu ise çoğunlukla mikotoksinlerle kontamine olmuş hayvan yemlerinin tüketilmesinden kaynaklanmaktadır.

Tarihte mikotoksinlerle ilgili insan hastalıkları Ortaçağ’a kadar dayanmaktadır. Bazı Avrupa ülkelerinde görülen çavdar zehirlenmesi (Ergotism; St. Anthony ateşi); Rusya’da görülen Gıda Kaynaklı Toksik Lökopenl (Alimentarla Toxic Aleukia, ATA), Japonya’da görülen sarı pirinç hastalığı; ayrıca Rye sendromu, Balkan nefropatisi, hepatokarsinoma en fazla karşılaşılan mikotoksikozislerdir.

Günümüzde 300 civarında mikotoksin bilinmektedir ve bu mikotoksinlerin çoğu Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Alternaria, Cladosporium ve Rhizopus gibi küf cinslerince sentezlenmektedirler. Bu konuda yapılan araştırmaların çoğunluğu aflatoksin ve trikotesenler üzerinde yoğunlaşmış; okratoksin (OT), patulin, sitrinin, sterigmatosistin, zearalenon ve sikloplazonik asit gibi ikinci grup mikotoksinlerle ilgili çalışmalar son yıllarda artmıştır.

Okratoksin A (OT-A) ve daha az toksik dekloro  analoğu olan Okratoksin U (Ol-B) ilk kez 1965 yılında Güney Afrikalı kimyacılar tarafından tanımlanmış ve D.B. Scott tarafından sorgum tanelerinden izole edilen Aspergillus ochraceus K-804’susundan izole edilmiştir. insanlarda Balkan Endemik Nefropatisi (BEN), domuzlarda Danimarka Böbrek Nefropatisi ve ayrıca kümes hayvanlarındaki önemli bir problemin muhtemel kaynağının OT-A olduğu belirlenmiştir. özellikle hububatlar, kuru baklagiller, tahıllar, çeşitli hayvan yemleri ve hayvan dokuları başta olmak üzere dünyada pek çok gıdada yaygın olarak saptanan OT-A ite ilgili olarak yapılan çalışmalar son yıllarda artmıştır. Türkiye’de ise OT-A ile ilgili tarama çalışmaları sayıca az olmakla beraber, bu çalışmalarda Türkiye’deki gıda ve yemlerdeki OT-A miktarının göz ardı edilmeyecek kadar yüksek olduğu belirlenmiştir.

2. OKRATOKSİN SENTEZLEYEN KÜFLER

OT kontaminasyonundan sorumlu olduğu bilinen en önemli küf türleri A.ochraceus ve P.viridicatum’dur.Bu türlerin yanında A.alliaceus, Aalutaceus, A.melleus, A.ostianus, A.petrakii, A.sclerotiorum, A.sulphureus, P.chrysogenum, P.commune, P.cyclopium, P.palitans, P.purpurescens, P.variable ve P.verruculosurrtun daokratoksin sentezlediği belirtilmektedir.

Sentezlenen okratoksinin çeşidi ve miktarı, küf türüne ve suşuna bağlı olduğu gibi substratın nem ve besin içeriği, inkübasyon sıcaklığı gibi çevresel faktörlere de bağlıdır

3. OKRATOKSİN’NİN KİMYASAL YAPISI

OT-A ve daha az toksik  olan OT-B ilk kez 1965 yılında Güney Afrika’lı kimyacılar tarafından tanımlanmıştır. OT’ler, aflatoksinlerin keşfinden sonra tanımlanan mikotoksinler içerisinde en önemli gurubu oluşturmaktadır. OT A’nın kimyasal yapısı Şekil 1’de verilmiştir.

Kristal halde renksiz bir bileşik olan OT polar organik çözgenlerde yüksek oranda, suda ise çok az çözünmekte olup, sulu sodyum bikarbonatla erimektedir.

OT-A; L-5-fenifalanine karboksil grubuyla bağlanmış,
7-karboksi-5-kloro-8-hidroksi-3,4-dihidro-3R-metilizokumarin içermektedir. OT-A kristalleri renksiz olmakla birlikte, asit koşullarda yeşil, alkali koşullarda mavi floresans vermektedir. Soğukta etanol içinde stabil olan bu bileşik hububat, gıda, hayvan yemleri ve çeşitli hayvan dokularında sıkça rastlanan ve en fazla toksik olan OT’dir. OT-A’nın dihidroizokumarin kısmına yapısal olarak benzeyen meltein ve 4-hidroksimellein ise A. ochraceus ve diğer suşlardan izole edilmiştir.

OT-B, ise daha az toksik bir metabolit olup, C-5 bağında klor içermez. OT-A ve OT-Bnin metil ve etil esterleri A. ochraceus kültürünün minör metabolitleri olarak sentezlenir. OT-A’nın esterlerinin toksisitesi OT-A’nın toksisitesine yakınken, OT-B’nin esterleri toksik değildir.

Şekil
1. Okratoksin –A’nın kimyasal yapısı.

4. OKRATOKSİN’NIN PATOJENİTE VE TOKSİSITESİ

Bir nefrotoksin olan OT-A’nın çeşitli hayvanlarda nefrotoksik etkiler gösterdiği saptanmıştır, özellikle Bulgaristan, Romanya ve Yugoslavya’da insanlarda ölüm oranı yüksek bir böbrek hastalığı olarak bilinen “BEN” ile; İskandinav ülkelerinde OT’nln neden olduğu mikotoksik domuz nefropatlsi arasındaki benzerlikler nedeniyle OT-A’nın insanlarda da endemik hastalıklara neden olduğu düşünülmektedir.

OT-A bir nefrotoksin olmakla birlikte hepatotoksik, embriyonik, İmmunotoksik, teratojenik ve karsinojenik etkilere de sahiptir. Nefrotoksik özelliğinden dolayı en çok etkilenen organların başında böbrekler gelmektedir. Ayrıca karaciğer, miyokardiya sistem, gastrointesinal sistem, lenf sistemi, iskelet sistemi, hemaploiteik dokular ve üreme sistemi gibi sistemler de etkilenen dokular arasında yer almaktadır. OT-A’nın karaciğerde hafif dejenerasyona ve ince bağırsakta enteritise neden olduğu, aynı zamanda karbonhidrat metabolizması, protein sentezi ve spesifik olarak tosfoenolipiruvat karboksikinaz ve fenitalanin-tRNA senteziyle ilgili bazı enzimlerin aktiviteterini de etkilediği bildirilmiştir.

BEN ilk kez 1950’lerde Bulgaristan, Romanya ve Yugoslavya’nın bazı bölgelerinde öldürücü kronik bir hastalık olarak ortaya çıkmıştır. Hastalık; böbrek zarında değişiklik, tubular dejenerasyon, intestinal fibrosis ve glameruli hiyalinizasyonu belirtilerini göstermektedir. Domuzlarda görülen endemik nefropati ile BEN arasındaki benzerlikler nedeniyle OT-A’nın BEN etmeni olabileceği düşünülmüş ve toksin endemik nefropati görülen insan topluluklarının bulunduğu yerlerde insan kanı ve hububat örneklerinden izde edilmiştir. Yugoslavya’nın BEN görülen bölgelerinden alınan toplam 1553 gıda örneğinin % 10.3’ünde yüksek miktarda OT-A saptanırken, bu bölgelerdeki insanların %9.8-13.5’inin kanlarında OT-A saptanmıştır.

OT insan sağlığını iki yolla etki altına almaktadır. Birincisi OT üreten küflerle kontamine olmuş gıdanın direk tüketimi (primer mlkotoksikozis), diğeri ise OT ile kontamine olmuş yemlerle beslenen hayvan et ve sütlerinin tüketimidir (sekonder mikotoksikozis). OT ile kontamine olmuş yemlerin tüketilmesi sonucu toksin, hayvanlarda kan, böbrek, karaciğer, kas gibi farklı dokulara dağılmaktadır. OT-A, yağda çözündüğü ve dışarıya salgılanmadığı için özelikle yağlı dokularda birikmekte ve bu şekilde toksin içeren dokunun tüketilmesi ile insana geçmektedir. Bu iki yoldan biriyle toksin alan kişilerde BEN görülebilmektedir.

Bazı hayvanlar OT-A’yı hidrolizleyerek OT-  ve L-teniIalanine, bazıları ise daha az olasılıkla olmak kaydıyla 4 ve 10 OH-OT türevlerine dönüştürmektedir. Oluşan bu metabolitler toksik değillerdir. Ancak organizmada OT-A’nın metabolizmasının yavaş olduğu, domuzlarda oral dozun %66’sının absorbe edildiği ve bu absorbe olan toksinin yarılanma ömrünün 89 saat gibi uzun bir süre olduğu bildirilmiştir.

Düşük düzeyde toksin içeren yemlerin tüketilmesi sonucu OT-A’ya ilişkin toksik etki genelde kronik etki şeklinde olmaktadır, ineklerde OT-A’ya ait LD₅₀ değerleri Çizelge 1’de verilmiştir, ineklerde, 25 mg/kg kadar yüksek düzeyde toksin alınmadıkça, OT-A’nın vücutta kullanımlığı (bioavailability) düşük olduğundan, toksin işkembe yoluyla daha az toksik olan – forma hidroliz olmakta, süte ve idrara geçmemektedir. 317 -1125 mg/kg düzeyde doğal kontamine yemlerle beslenen iki süt ineğinin idrar ve sütünde OT saptanırken; OT- kalıntısı kas, karaciğer, böbrek, süt serumu ve idrarda bulunmuştur; ancak ineklerden birinin böbreklerinde 5 ug/kg düzeyinde OT-A belirlenmiştir..

OT’lerin akut toksisitesinin bir göstergesi olan LD₅₀ değerleri hayvan cinslerine bağlı olmakla birlikte, bir cins içindede yaş, cinsiyet, diyet, vücuda veriliş yolu, genetik farklılıklar ve okratoksinin formu gibi faktörlerden de etkilenmektedir.

…