• VİTAMİNLER
UZM. DR. OKHAN AKIN

• SUDA-ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER

• Suda çözünen vitaminlerin çoğu ara metabolizmada kullanılan enzimlerin koenzimlerinin öncülleridirler. Belirtilmedikçe, suda çözünen vitaminler toksik değildirler ve genellikle vücutta depo edilen miktarları azdır. Vücudun gereksiniminden fazla alındıklarında kolaylıkla idrarla atılırlar ve bu nedenle sürekli olarak diyetle alınmaları gerekir.

• Çoğu suda çözünen vitamin enerji üretimi ve hematopoezle ilgili metabolik yollarda koenzim olarak görev görür. Bu vitaminler enerji metabolizmasında santral rol oynadıkları için eksikliklerinde ilk olarak hızlı gelişen dokularda problemler ortaya çıkmaktadır. Tipik semptomları dermatit, glossit (dil şiş ve kırmızı olarak izlenir), dudak köşelerinde cheilitis ve diaredir. Hastalarda enerji problemine bağlı olarak sinir sistemide etkilenir. Hastalarda sıklıkla periferal nöropati, depresyon, mental konfüzyon ve motor kordinasyon kaybı ortaya çıkar.

Tiyamin (Vitamin B1)

• Tiamin bir pirimidin ve tiazol halkasından oluşur.

• Bitkilerde ve mikroorganizmalarda sentezlenir. Bunlar doğada serbest formda en fazla hububat ve ette bulunur.

• Emilimi insanda temel olarak ileum ve jejenumda gerçekleşir. Dolaşımda temel olarak albumine bağlı formda taşınır. Tiamin, TPP formuna karaciğerde tiamin pirofosfokinaz enzimi ile çevrilir.

• Bu vitaminin biyolojik aktif şekli olan tiyamin pirofosfat (TPP), tiyamin’e ATP’den bir pirofosfat grubunun transferiyle oluşur. Tiamin trifosfatın (TTP) SSS’deki aktif form olduğu düşünülmektedir. Vücutta %10 TTP, %80 TPP, %10 TMP formunda yer alır.

• Tiyamin pirofosfat, etkin bir aldehit biriminin aktarıldığı enzimsel tepkimelerin bir koenzimidir. Bu tip tepkimlerin iki tipi vardır:

1.a-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda
a. a-KG dehidrogenaz,
b. Pirüvat dehidrogenaz
c. Lösin, izolösin ve valinin gibi dallı zincirli aa dehidrogenaz

2. Transketolaz reaksiyonunda a-ketollerin yıkımı ve oluşumunda koenzim olarak rol oynar (örnek HMY).
Tiamin, TTP formunda periferal sinir membranlarında yer alır. Asetil kolin sentezinde ve translokasyon reaksiyonlarında kullanılır.
TPP, böbreklerde defosforilasyon yolu ile kısmen serbest vitamin, kısmende konjuge sülfat esterleri formunda metabolize edilerek atılır.

Tiyamin ile ilgili klinik durumlar:

İnsanlarda günlük gereksinim 1-2 mg’dır. Tiamin gereksinimi, protein ve karbonhidrattan zengin beslenenlerde artar, lipidce zengin beslenenlerde ise azalır.

• Alkolizm tiamin eksikliğine yol açan en önemli faktördür.

• Tiamin eksikliği olan insanlarda TPP bağımlı reaksiyonların önlenmesi ve ileri derecede kısıtlanması bu tepkimelere ait pirüvat, pentoz şekerler ve dallı zincirli aminoasidler olan lösin, izolösin ve valinin birikmesine yol açar.

• Pirüvat ve a-ketoglutaratın oksidatif dekarboksilasyonu bir çok hücrede, özellikle sinir sisteminde enerji metabolizmasında anahtar bir rol oynar. Tiyamin eksikliğinde bu iki dehidrogenez reaksiyonun aktivitesi azalır ve böylece ATP üretimi azalması sonucu hücre fonksiyonları bozulur.

Tiamin eksikliği:

• kan düzeyleri ölçülerek saptanabilir.

• Ayrıca pirüvat ve laktat birikimi eksiklik lehinedir.

• Eritrosit içi transketolaz aktivitesi ölçümü tiamin eksikliğini saptamada en çok kullanılan enzim aktivetisidir.

• Tiamin eksikliğinin erken belirtileri iştahsızlık, konstipasyon ve bulantıdır. Mental depresyon, periferal nöropati, irritablite ve yorgunluk diğer erken belirtilerdir.

Beri-beri:

• Diyetlerinin büyük kısmını pirincin oluşturduğu bölgelerde görülen ciddi bir tiyamin eksikliği sendromudur.

• İnfantil beriberinin belirtileri siyanoz, diare, kusma, zayıflama, afonidir.

• Yetişkinde: Kuru beriberi, periferal ve kranial sinirleri tutan nörit, Derin tendon reflekslerinde kayıp, arefleksi, parezi, konvülsiyon ve koma gibi nörolojik belirtilerle seyreder. Yaş beriberi ise, kalp kası fonksiyon bozuklukları ile karakterizedir. Yüksek debili konjestif kalp yetmezliği (sağ ventriküler dilatasyon), dispnea, buna bağlı yaygın ödem ve asid oluşur. Taşikardi en önemli semptomdur.

Wernicke-Korsakoff sendromu:

Amerika’da tiyamin eksikliği çoğunlukla kronik alkolizm ile birliktedir. Bu durum multifaktöriyaldir. Vitamin alımının yetersiz olması, ince barsaklardan emilimin bozulması, alkolün inhibitör etkisi ve karaciğerde yetersiz metabolizması sonucu gelişmektedir. Hastalık Wernicke ansefalopatisi ve korsakof psikozundan oluşmaktadır. Hastalarda progresif ataksi, spastik parapleji, mental konfüzyon, apati, hafıza kaybı ve nistagmusla ilerler. Ansefalopati tablosu tiamin verilmesi ile gerilerken, korsakof psikozu gerilememektedir.

ALKOLİZM

• Alkolizmde ortaya çıkan nörolojik semptomlar tiamin ve piridoksin eksikliğine, hematolojik problemler de folat ve piridoksin eksikliğine bağlıdır. Alkole bağlı vitamin eksikliği tabloları sadece diyetsel eksikliğe bağlı değildir. Alkole bağlı olarak gastrointestinal sistem fonksiyonları değişir ve diyet maddelerinin emilimi engellenir. Ayrıca alkolizmde ortaya çıkan karaciğer problemleri besin maddelerinin depolanmasını ve aktiflenmesine engeller.

• Alkolizm nedeni ile hospitalize edilen hastaların %40’ında folat eksikliğine bağlı megaloblastik anemi saptanır. Hastaların %30’unda ise piridoksin eksikliğine bağlı olarak kemik iliğinde sideroblastların saptanabildiği sideroblastik anemi izlenir. Bazı alkoliklerde pirdoksin tedavisine cevap veren periferal nöropatide ortaya çıkar. Bu problemler piridoksin aktivasyon bozukluğuna ve yıkılım artışına bağlıdır.

• Alkoliklerde ortaya çıkan en dramatik nörolojik problem Wernicke-Korsakoff sendromudur.

• Alkoliklerde alkolik skorbit ve pellegrada bildirilmiştir. Hastalarda etanole bağlı olarak A vitamininin depolardan mobilizasyonu, dolaşımdaki düzeyleri ve degredasyonu artmaktadır. Alkoliklerde kemik dansitesinde azalma ve osteoporozda artmaktadır. Bu tablo karaciğerde 25-hidroksilasyon bozukluğuna ve vitamin D’nin yıkılımının artmasına bağlıdır.

• Alkoliklerde serum çinko, kalsiyum ve mağnezyum düzeyleri azalmıştır. Demir eksikliği anemisi gastrointestinal kanamalara ve kronik enfeksiyonlarına bağlıdır.

Riboflavin (Vitamin B2)

• İzoalloksazin halkasından oluşur.

• İki adet biyolojik aktif şekli vardır. Flavin mononükleotid (FMN) ve flavin adenin dinükleotid (FAD). FMN ve FAD, her ikiside geriye dönüşümlü olarak iki hidrojen atomu alma yeteneğindedirler ve böylece FMNH2 ve FADH2 oluşur. FMN ve FAD, bir substratın oksidasyon veya redüksiyonunu sağlayan flavoenzimlere sıkıca -bazen kovalent olarak- bağlanır. Bir çok flavoprotein enzimi, vazgeçilmez kofaktör olarak molibden ve demir gibi bir vaya daha fazla sayıda metal içerir.

FAD’nin rol aldığı reaksiyonlar:

• D-aa dehidrogenaz (aa® a-ketoasid)

• UDPglukoz dehidrogenaz (glukoz®glukronik asid)

• Glutatyon redüktaz

• Ksantin oksidaz (pürin katabolizması)

• Gliserol 3-fosfat dehidrogenaz (indirgeyici maddelerin sitozolden mitokondriye taşınması).

• Süksinat dehidrogenaz (TCA)

• Açil Koa dehidrogenaz (Yağ asidi oksidasyonunda)

• Dihidrolipoil dehidrogenaz (pirüvat deh. Enzim kompleksi)

• Monoaminoksidaz

FMN reaksiyonları:

• L-aa oksidaz (aa ® a-Keto asid)

• NADH dehidrogenaz

Riboflavin eksikliği

• Yetmezlikte daha çok ektodermal kökenli dokular etkilenir.

• Gözde vaskülarizasyon ve kornea iltihabı

• Aftlar

• Sindirim kanalı iltihabı (glossit ve ağız köşesi ragatları)

• Deride iltihap, pullanma ve çatlaklar (sebaroik dermatit)

• Gebelik sırasındaki eksiklikte fetusda iskelet anormalliklerine yol açabilir.

• Hormonal tedavi (tiroid hormonları, ACTH..), ilaçlar (yarışmalı inhibitör olan klorpromazin) riboflavinin koenzim formuna dönüşümünü etkileyerek eksiklik tablosuna yol açabilir. Fototerapi alan hiperbilirubinemili yeni doğanlarda da eksiklik oluşabilir.

• Oral kontraseptif kullanımı riboflavin gereksinimini artırır.

• Eksikliğin saptanmasında eritrosit glutatyon redüktaz aktivitesi ölçülebilir.

Niasin (Nikotinamid, vit.B3, vit.PP)

• Niasin (nikotinamid) veya nikotinik asit bir piridin türevidir. Nikotinamid, nikotinik asidin amid formudur ve her ikiside vitamin etkisi gösterir.

• Biyolojik olarak aktif olan koenzim şekilleri, nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) ve onun fosforile şekli olan nikotinamid adenin dinükleotid fosfattır (NADP+). NAD+ ve NADP+; oksidasyon-redüksiyon reaksiyonlarında koenzim olarak iş görürler. Bu reaksiyonlarda koenzim, bir hidrid iyonu (hidrojen atomu+bir elektron) alır. NAD+ ve NADP+’nin indirgenmiş şekilleri sırasıyla NADH ve NADPH’tır.

• Nikotinamid nükleotidleri hem sitozol (örn.laktat dehidrogenaz) hemde mitokondride (örn.malat dehidrogenaz) yer alan bir çok dehidrogenaz enziminin koenzimi olarak yaygın rol oynar. Bu nedenle bunlar karbonhidrat, yağ ve aminoasid metabolizmasını etkileyen bir çok metabolik yolun kilit yapı taşıdır.

• Genellikle NAD bağımlı dehidrogenazlar oksidatif yollardaki oksidoredüksiyon reaksiyonlarını katalizlerken, NADP bağlı dehidrogenazlar indirgeyici sentez reaksiyonlarında rol oynarlar.

• Karaciğerde sitokrom P450 ile beraber bulunur.

•Nikotinik asid yüksek dozlarda özellikle kapillerlerde ve vücudun üst yarım kısmındaki damarlarda vazodilatatör etkiye sahiptir.
• Yüksek doz nikotinik asit kolesterol sentezine sınırlı inhibitör etki yapar ve hiperlipoproteinemi tedavisinde kullanılabilir. Bu olay daha az VLDL, LDL, IDL oluşmasına yol açmak üzere, yağ dokudan olan serbest yağ akışını inhibe etmesine bağlıdır.

• Insanlarda günlük gereksinim 15-25 mg kadardır ve eksikliğinde pellegra oluşur.

• Niasin hayvansal ve bitkidel çoğu gıdada yaygın olarak bulunur. Öte yandan niasin triptofandan da sentezlenilebilmektedir. Triptofandan niasin sentezi tiamin, piridoksin ve rifoflavin gerektiren kompleks bir yoldur ve çok az çalışmaktadır. Yani niasin eksikliği için diyette hem niasin hem de triptofan eksik olmalıdır. Bu ancak tek gıda olarak mısır tüketilen topluluklarda oluşmaktadır.

• Pellegraya yol açan diğer tablolar arasında izoniasid tedavisi, triptofanın seratonine aktarıldığı malign karsinoid sendrom ve triptofan emiliminin bozuk olduğu Hartnup hastalığı sayılabilir.

• Pellegra: kardinal semptomları (4 D bulgusu)

• Dermatit: Yüz, boyun ve ekstremitelerde simetrik deri pigmentasyonu

• Diyare: Gastrointestinal sistemde kronik iltihap (stomatit, glossit, gastrit)

• Demans: Sinir dokuda dejenerasyona bağlı olarak santral sinir sistemi bozuklukları ortaya çıkar

• Death: Ölüm

• Genel belirtiler büyümenin durması, kilo kaybı anemi

• Barsak lezyonları karakteristiktir: Liberkün kriptalarında kistik genişleme

• Eksiklik tablosu günümüzde daha çok alkol kullanımına bağlıdır. Laktasyon, gebelik ve kronik hastalıklar gereksinimi artıran durumlardır.

• Tabı şüphelenilen hastada nikotinamidle tedaviye dramatik cevap vermesi ile konur. Idrar N-metil nikotinamid düzeyleri azalmıştır. Tedavide 50-500 mg/gün nikotinamid verilir.

Hangi vitamin eksikliğinde güneş gören yerlerde simetrik dermatit izlenir?
a. Niasin
b. Riboflavin
c. Tiamin
d. Folik asit
e. B12

Hiperlipidemi tedavisi:

• Niasin, dolaşımdaki serbest yağ asitlerinin kaynağı olan yağ dokusundan lipolizi güçlü bir şekilde baskılar. Karaciğer, dolaşımdaki yağ asitlerini triasilgliserol sentezi için substrat olarak kullanır. Böylece niasin, karaciğerde, çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) üretimi için gerekli olan triasilgliserol sentezinde azalmaya neden olur. Düşük dansiteli lipoprotein (LDL, kolesterolden zengin lipoprotein), plazmada VLDL’den türer. Sonuçta, hem plazma triasilgliserol (VLDL’de) düzeyi hem de kolesterol (VLDL ve LDL’de) düzeyi azaltılır. Bu denedenle niasin, VLDL ve LDL’nin her ikisinin birden yükseldiği tip II b hiperlipoproteinemi tedavisinde kullanışlıdır.

Aterosklerozda vazodilatasyon yaparak kullanılan vitamin hangisidir?
a. B6
b. Niasin
c. Riboflavin
d. Tiamin
e. Pantotenik asit

Pantotenik asit:

• Pantotenik asit pantoik asit ve b-alaninden meydana gelir

• Etkin pantotenik asit, KoA ve Açil taşıyıcı proteindir (ACP).

• CoA-SH’ın yapısında: Pantotenik asit, tiyoetanolamin-SH, Pirofosfat ve adenin riboz-3P bulunur

• Pantetonikasit eksikliği ender olarak görülür. Çünkü hayvansal ve bitkisel gıdalarda yaygın olarak bulunur.

• Pantotenik asit eksikliğine bağlı olarak “burning food” sendromu, postural hipotansiyon, taşikardi, epigastrik distres, anoreksiya, DTR’de artma izlenir.

Aşağıdakilerden hangisi açil taşıyıcı protein yapısına girer?
a. Folik asit
b. Nikotinik asit
c. Pantotenik asit
d. Piridoksin
e. Riboflavin

Biyotin

• Biyotin doğal besinlerde yaygın olarak bulunan bir imidazol türevidir.

• Biyotin, karboksilasyon reaksiyonlarında bir koenzimdir. Aktive edilmiş karbondioksitin taşıyıcısı olarak görev yapar.

Pirüvat karboksilaz —> 3 C’lu birimleri glukoza çeviren yolda ilk tepkimedir (glukoneogenez), TCA için oksaloasetatı yeniler.
Asetil KoA karboksilaz —> Yağ asidi sentezinde hız kısıtlayıcı basamak
Propionil KoA karboksilaz —> Tek C sayılı yağ asidi yıkımında propionil KoA’yı metil malonil KoA’ya çevirir.
b-matilkrotonil KoAS karboksilaz —> Lösin ve bazı izopronoid birimlerini yıkar.

• Biotin pıhtılaşma faktörlerinin karboksilasyon reaksiyonuna (K vitaminine bağlı g-karboksiglutamat birimlerinin oluşumu), karbomoil fosfat sentezi ve pürin sentezi benzeri karboksilasyon reaksiyonlarına ise katılmaz.

Aşağıdakilerden hangisi organik asitlere CO2 katılmasında rol oynar?
a. Biotin
b. Piridoksin
c. Folik asit
d. Niasin
e. Lipoik asit

• Biyotin eksikliği : Biyotin eksikliği, gıdalarda bu vitamin yaygın olarak bulunduğu için normalde oluşmaz. Ayrıca insanlarda biyotin gereksiniminin büyük kışmı barsak bakterileri tarafından sağlanır. Bununla birlikte, diyete protein kaynağı olarak çiğ yumurta akı eklenmesi dermatit, dil iltahabı (glossit), iştah kaybı ve bulantı, depresyon halisünasyon gibi biyotin eksikliği belirtilerine yol açar. Çiğ yumurta akının içerdiği bir glikoprotein olan avidin, biyotine sıkıca bağlanır ve barsaktan biyotin emilimini engeller.

• Spesifik olarak propiyonik asidemi oluşur. İdrarda laktat, metilkronat, hidroksiizovalerat ve hidroksipropiyonat atılımı artmıştır.

• Biyotini, biyotin taşıyıcı proteinin lizin kalıntısına bağlayan holokarboksilaz sintaz enziminin yokluğu çoğul karboksilaz eksikliğinin nedenidir ve biyotin eksikliği belirtilerine neden olur.

Piridoksin (Vitamin B6=adermin)

• Vitamin B6, pirodoksin, piridoksal ve piridoksamin gibi üç piridin türevi ve bunların fosfatlarından oluşur. Piridin türevi olan bu maddelerdeki tek farklılık halkadaki fonksiyonel grubun türüdür. Bu üç bileşik birbirine çevrilebilir ve hepsi vitamin aktivitesine sahiptir.

• Piridoksin başlıca sebzelerde bulunur, oysa piridoksal ve piridoksamin hayvansal gıdalardan alınır. Bu üç bileşik de biyolojik olarak aktif koenzim olan piridoksal fofat’ın öncülü olarak kullanılır. Plazmada taşınan ana formda piridoksal fosfat formudur.

• Piridoksal fosfat, özellikle aminoasitlerle ilgili transaminasyon, dekarboksilasyon ve rasemizasyon reaksiyonları katalizleyen çok sayıda enzimin koenzimi olarak görev yapar.

• Seratonin, norepinefrin ve sfingolipid sentezinde kullanılır.

• Aynı zamanda glikojen yıkımında gerekli olan glikojen fosforilaz enziminin stablizasyonu içinde gereklidir. Piridoksin eksikliğinde glukoz toleransıda bozulmaktadır.

• Piridoksin ayrıca homosisteinin sisteine çevrilmesinde de gereklidir ve bu reaksiyondan dolayı aterosklerozla ilişkilidir.

• Piridoksal fosfatın koenzim olarak rol oynadığı reaksiyonlar

• Vit.B6’nın tek başına eksikliğinin görülmesi oldukça nadirdir. Eksikliği genel B kompleks vitamin eksikliğine eşleniktir.

• Eksiklik olasılığı, uzun süreli OKS kullanma nedeni ile bu vitamince yoksullaşmış annelerin emzirdiği bebekler için söz konusudur. Ayrıca alkoliklerde eksikliği olabilir. Antitüberküloz ilaç olan izoniazid, pridoksalle bir hidrazon oluşturarak vit.B6 eksikliğini kamçılayabilir.

• Yetmezlik belitileri daha çok SSS metabolizmasında ortaya çıkar. Çocuklarda konvülsiyon, aşırı hassasiyet olarak kendini gösterir. Bunun nedeni glutamat dekarboksilaz aktivitesinde azalma sonucu beyinde GABA azalmasıdır. Ayrıca periferik nöritte oluşur. Yetişkinde dermatozlar, anemi, kas distrofisi, cheliosis, glossit, oksalüri, homosistinüri, mesane taşları, hiperglisemi, gebelerde bulantı kusma görülür.

• Anemi nedeni d-aminolevülinik asit sentaz eksikliğine bağlı hem sentezi bozulmasıdır. Hastalarda yeterli demir bulunmasına rağmen sideroblastik anemi ortaya çıkar.

Vitamin B6 eksikliği olan bir çocukta hangisi izlenmez?
a. Konvülsiyon
b. Keratomalazi
c. Nöropati
d. Anemi
e. Dermatit

Hangi vitaminin eksikliğinde irritablite, konvülsiyon, glossit, hipokrom-mikrositer anemi ve periferik nöropati ortaya çıkar? X 2
a. Retinol
b. Piridoksin
c. Niasin
d. Askorbik asit
e. Riboflavin

Folik asit (piteroilglutamik asid)

• Folik asit ve folat birer molekül p-aminobenzoik asit (PABA) ve glutamik aside bağlanmış pteridin bazından oluşur.

• Diyetteki folat türevleri emilim için özgül barsak enzimleri tarafından monoglutamil folata çevrilir. Bunun büyük bölümü de barsak hücreleri içinde, NADPH kullanan folat redüktaz ile tetrahidrofolata (THF) indirgenir. THF olasılıkla dokulardaki işlevsel koenzimdir.

• Dolaşımdaki temel form N5-metil THF’dır.

• THF etkin bir tek C’lu birim taşıyıcısıdır. Metil, metilen ve formil gruplarının transferini gerçekleştiren enzimlerin koenzimidir.

• Tetrahidrofolat, serin, glisin ve histidin gibi vericilerin bir–karbon parçalarını alır ve amino asitlerin, pürinlerin ve timidinin- sentezindeki ara metabolitlere taşır. THF’ın büyüme ve hücre bölünmesinde etkileri vardır. Özellikle de nöral tüpün hayatın erken evrelerinde gelişiminde önemlidir.

Aşağıdaki reaksiyonlardan hangisinde folat hem karbon aktarımı sağlar hemde kendisi dihidrofolata çevrilir?
a. Pürin halkasına 2. karbon atomunun eklenmesi
b. Pürin halkası yapımına 8.karbon atumunun eklenmesi
c. N-formiminoglutamattan glutamat oluşumu
d. Deoksiüridilattan timidilat sentezi
e. Serinden glisin oluşumu

Folat hangisinde yer almaz?
a. Serinden glisin sentezi
b. Histidin katabolizması
c. Pürin sentezi
d. dTMP sentezi
e. Aspartattan oksaloasetat sentezi

Folatın kullanıldığı reaksiyonlar:

• Serin glisin dönüşümü: (THF reaksiyona girer ve N5-N10 metilen THF oluşur)

• Histidin katabolizması: figlunun glutamata dönüşümünde kullanlır. (THF reaksiyona girere ve formimino THF oluşur)

• dUMP’ın dTMP’ye çevrimi: timidilat sentaz reaksiyonu (metilen THF reaksiyona girer ve dihidrofolat oluşur)

• Metiyonin sentezi: (N5-metilTHF reaksiyona girer ve THF oluşur)

• Pürin sentezi (N5-N10 metenilTHF ve N10-formilTHF kullanılır ve THF oluşur)

• Serin aminoasidi tek karbonlu birimin ana kaynağıdır. Serin glisin dönüşümünde N5-N10-metilenTHF oluşur. Bu madde tek karbonlu birim metabolizmasında merkezi rol oynar.

• Ayrıca THF ve metilkobalamin homosisteinden metionin sentezinde gereklidirler.

• Folat tuzağı hipotezi: Kobalamin eksikliği belirtileri kemik iliğinde eritropoetik dokuda ve ince barsak mukoza hücreleri gibi hızlı bölünen hüzrelerde çok belirgindir. Bu dokular DNA replikasyonunda gerekli olan nükleotidlerin sentezi için tetrahidrofoatin N5-N10-metilen ve N10-formil şekillerine gereksinim gösterirler Ancak vitamin B12 eksikliğinde, tetrahidrofolatin N5-metil şekli tetrahidrofolatın diğer şekillerine doğrudan dönüştürülemediğinden dolayı N5-metil şekil birikir, oysa diğer şekillerin düzeyleri azalır.

• Histidinin bir kataboliti olan formiminoglutamat (figlu), N5-formimino-THF vermek üzere formimino grubunu THF’a aktarır. Folat eksikliğinde oral histidin yüklenmesi sonrası figlu birikecektir.

Histidin verilmesi sonucu idrarda formiminoglutamik asit artışı hangi vitamin eksikliğinde görülür? X 2
a. Folik asit
b. vitamin B12
c. Piridoksin
d. C vitamini
e. Biotin

Tek karbon transferi yapan hormon hangisidir?
a. B6
b. E
c. A
d. Folat
e. B2

Folat eksikliği

– Gereksinimin arttığı durumlarda (gebelik, süt verme)

– İnce barsak patolojilerinde

– Alkolizmde

– Dihidro folat redüktaz inhibitörlerinin (metotreksat) kullanımında

– Sedece keçi sütü tüketenlerde oluşabilir.

– Antikonvülzanlar (emilimi azaltır ve katabolzimayı artırır) ve OKS’ler (emilimi) etkilerler.

• Dihidrofolat redüktaz, bir folik asit anologu olan methotrexate tarafından yarışmalı olarak inhibe edilir. Methotrexate, çocuklarda akut lösemi tedavisinde kullanılır.

• Sülfonilamid ve türevleri, p-aminobenzoik asitin yapısal analogudurlar. Bu ilaçlar folik asit sentezini yarışmalı olarak inhibe ederler ve sonuçta DNA ve RNA replikasyonu için gerek duyulan kritik nükleotidlerin sentezi azalır. Memeli hücreleri folik asit sentezleyemediği için sülfonamidler insanlarda DNA ve RNA sentezini etkilemezler.

• Folat eksikliğinin en ciddi sonucu pürinlerin ve dTMP’nin azalmasna bağlı olarak DNA sentezinin bozulmasıdır. Hücreler S-fazında kalırlar ve buna bağlı olarak özellikle hızlı bölünen hücrelerde megaloblastik değişiklikler oluşur. DNA sentezinde bloğa bağlı olarak RBC’lerde matürasyon bozulur, makrostik ve frajil membranlı RBC’ler oluşur.

• Folat, vitamin B12 ve piridoksal fosfat eksiklikleri hiperhomosistinemi ile beraberdir.

• Yüksek mitotik etkilerinden dolayı eksikliğinde önce kanın şekilli elemanları (eritroid, myeloid seri) etkilenir. Lökopeni ve lökositlerde hipersegmentasyon bulunur. Megaloblastik anemi oluşur.

• Vit.B12 ve folatın karşılıklı etkileşimleri karmaşıktır. B12 vitaminin neden olduğu megaloblastik anemi diyete fazladan folat eklenmesi ile geçirilebilir fakat bu tedavi ne homosisteinüriyi, ne metilmalonik asidüriyi ve ne de vit.B12 eksikliğinin nörolojik bozukluklarını tedavi etmeyecektir.

• Döllenme öncesi dönemde ve Gebelik süresince günlük 400 mg folat kullanımı, nöral tüp defekti, yarık damak ve anemi insandısını azaltmaktadır. Nöral tüpün fötal hayatın erken dönemindeki gelişimi kritik olarak folik asit varlığına bağlıdır.

Kobalamin (Vitamin B12)

• Vitamin B12 korrin halkasına sahiptir ve merkezinde bir kobalt iyonu bulunur. Vitamin B12 sadece mikroorganizmalarca sentezlenmektdir.

• Başlıca 4 kobalamin türevi bulunmaktadır:
– Kobalamin (plazmada en fazla)
– Hidroksikobalamin (diğerlerinin prekürsörü)
– Deoksiadenozil kobalamin
– Metilkobalamin
– Siyanokobalamin

• VitaminB12 ileumda yer alan reseptörlerle emilir. Bu reseptörler vitamini ancak midenin parietal hücrelerinden salgılanan intrensek faktörle (İF) bağlı olduğu zaman tanıyabilir. Vitamin emildikten sonra transkobalamin denilen bir proteine bağlanır.

• İF siyalik asid içeren glikoproteindir. Pepsin ve tripsinle parçalanır. Midede kardianın sonu ve fundusda salgılanır. Pylordan salgılanmaz.

· Diyetle gelen vitamin B12’nin çoğu agızda tükrük bezi kaynaklı R proteinine (kobafilin) bağlanmaktadır. Çok az vitamin B12 midede direkt olarak İF’e bağlanır. İF’e faktöre asıl bağlanma duodenumda gerçekleşir. Duodenumda pankreatik bikarbonat sekresyonu ile vitamin B12, R proteininden ayrılır ve İF’le birleşir.

• İnsanda 3 tane transkobalamin bulunmaktadır. Transkobalamin I ve III glikoprotein yapıdadır. Transkobalamin I elektroforezde a1-globulin bantında, transkobalamin III ise a2-globulin yer alır.

• Plazma kobalaminin %90’ı transkobalamin I’e bağlıdır. Transkobalamin III kobalamine daha düşük ilgi gösterir.

• Transkobalamin II elektroforezde b-bantında yer alır ve glikoprotein yapıda değildir. Transkobalamin II barsaklarda yeni absorbe edilmiş kobalamini bağlar ve dokulara taşır.

• Kobalaminin yapısı ve koenzim şekilleri: Kobalaminin koenzim şekilleri, siyanidin yerine 5’-deoksiadenozin’in geçtiği 5’-deokadenozilkobalamin (alışılmamış karbon-kobalt bağı oluşturarak) ve siyanidin yerine bir metil grubunun geçtiği metilkobalamindir.

• 5’-deokadenozilkobalamin metilmalonil KoA mutazın koenzimidir. Eksikliğinde metil malonil asidemi oluşur.

• Metilkobalamin ise homosisteinden metionin sentezini gerçekleştiren metionin sentazın koenzimidir.

• Bu vitamin eksikliğinde metilmalonil KoA birikir. Biriken metilmalonil KoA 2 yolla myelin yapının devamını bozar:
– Metilmalonil KoA yağ asidi sentezindeki malonil KoA’nın oluşumunu inhibe eder. Böylece myelin kılıf sentezi engellenir ve yıkımı artar.
– Yağ asidi sentezinde matilmalonil KoA, malonil KoA’nın yerine geçer ve dallı zincirli yağ asitleri sentezlenir ve membran yapıları bozulur.

Bir hastanın idrarında metilmalonik asit düzeylerinin artması aşağıdaki B vitaminlerinden hangisinin eksikliğini gösterir? (eylül 2004, nisan 2002, eylül 2001, nisan 97, eylül 95, nisan 95, nisan 91)
a. Vitamin B6
b. Vitamin B12
c. Riboflavin
d. Folik asit
e. Biotin

Hangi reaksiyonda vitamin B12, 5’-deoksiadenozil kobalamin şeklinde, aynı molekül üzerinde tek karbon ünitesinin yerini değiştirir?
a. Metil malonil KoA —> Süksinil KoA
b. dUMP —> dTMP
c. Propiyonil KoA —> Metilmalonil KoA
d. Homosistein —> Metionin
e. Homosistein —> Sistationin

• Kobalamin kaynakları: Vitamin B12 yalnızca mikroorganizmalar tarafından sentezlenir, bitkilerde bulunmaz. Hayvanlar bu vitaminleri kendi doğal bakteri floralarından veya diğer hayvansal gıdalardan alırlar.

• Vitamin B12 ile ilgili klinik durumlar: Diğer suda çözünen vitaminlerden farklı olarak önemli miktarda (4 ile 5) vitamin B12 vücutta depo edilir.

Yetişkin pernisyöz anemi:

• İF ve pariatal hücrelere karşı antikor gelişimi ile karakterize otoimmün hastalıktır.

• Hastalarda makrositik anemi ve spinal kordun subakut dejenerasyonu oluşur.

• Hastalarda midede mukozal atrofi, dilde ve farinksde inflamasyon, aklorhidri oluşur.

• Spinal kordda posterior ve lateral kolumda dejenerasyon oluşur. Buna bağlı olarak periferal duyuda değişme, hiperaktif refleksler, ataxi ve paraliziler oluşur.

• Santral sinir sisteminde ve periferik sinirlerde dejenerasyon vardır (parestezi, vibrasyon, pozisyon, duyu azalması, ataksi DTR azalması, demasn ,psikoz görülebilir).

Hematolojik değişiklikler:
– Makrositik anmei, megaloblastlar, eritroblastlar ve normoblastlar izlenir
– Granülositopeni
– Trombositopeni
– Azalmış RBC ve Hb içeriği ortaya çıkar

Biyokimyasal değişiklikler:
– Kan ve idrar B12 azalır
– “Schilling testi” pozitiftir.
– İdrar metilmalonik asit artar
– Otoantibodiler saptanabilir.

Konjenital pernisyöz anemi:

• Postnatal periyotta ve 2,5 yaş öncesi ortaya çıkar

• İF yoktur

• Gastrik asit ve mukoza bozuklukları eşlik etmez

Juvenil pernisyöz anemi:

• İF salınımı bozuktur

• Beraberinde aklorhidri ve atrofik gastrit izlenir

• Hastalarda İF veya pariatel hücrelere karşı otoantikorlar izlenir.

Cerrahi operasyonlar:

• Total gastrektomi

• İnce barsakların geniş rezeksiyonu

Gİ sistem enfeksiyonları:

• Diphyllobothrium latum enfeksiyonu

• 5P bulgusu: Pansitopeni, periferik nöropati, posterior kord nöropatisi, papiller atrofi, pernisiyoz anemi

• Tedavide siyano ve hidroksi kobalamin türevleri kullanılır.

…